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高效、可放大的酰胺合成:通过贝叶斯优化实现连续流中甲酯的直接氨解

2026/1/20
药物

酰胺键是中成药氧原子中最经常考的的结构设计产品之一,约66%的备选中成药中含此的结构设计。传统性炼制策略往往会依赖性超贵的缩合制剂,氧原子第三产业性很差,后清理步奏繁杂,且出现多药剂学废物物。不起作用用时往往须要数钟头而且数天,扩大时传质对流传热受到限制非常明显。更是在七级酰胺的炼制中,氨源的便用的存在的操作分险高、易使得水解生理反应副不起作用等故障。

传统合成痛点

传统合成


1、成本高且不环保

常采用DCC、HATU等缩合生化试剂,丢弃物多,资金性和工作环境友谊性不佳

2、氨源使用受限

气态氨使用危险物品,水饱和溶液氨易导至电离

3、反应效率低

无催化想法前提下想法相对比较缓慢,常需1-3天

4、放大生产困难

间断性釜式放小时搭配与对流传热生产率减低,可靠可能性上涨

连续流工艺:精准、高效、可放大的解决方案

连续流合成

针对以上问题,近期发表于《Reaction Chemistry & Engineering》的一项研究,提出了一种无需外加催化剂、高效且绿色的连续流合成新策略,将反应时间从数天缩短至30分钟,并借助贝叶斯优化算法自动寻找最优反应条件。

该方案采用定制的高压高温连续流反应器(最高200℃、50 bar),具有以下特点:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

沈氏节能微反应器

该方案设计利用制作的各类高压高的温度连继流反应迟钝器(最大200℃、50 bar),体现了以內特色:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

连续流合成方案

研究探讨进步骤配合贝叶斯简化法求展开的因素淘汰,仅利用14组试验,便在水温、日子、氨当量等多维主要参数中选择了合理性搭配。在139℃、20当量氨、等候日子30半个小时的的因素下,吡啶甲酸甲酯与甲醇氨的酰胺化发应转化成率达98%,核磁成品率70%,且无清晰副物品。

优化结果

效果验证:广泛的底物适用性


为考查该策略的共通性,钻研团体对17种含杂环的甲酯底物进行了自测,包含吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩等常见的药力团。报告单说明,而言底物在非合理性水平下就可以赚取中级至非常实用的成品率。那部分底物在反复流水平下的成品率显眼多于传统式批号新工艺。

底物普适性

连续流 vs 传统釜式工艺

工艺对比

比较于一般炼制文件目录,本解决方案含有以上胜机:

绿化提高效率:暂时无法外部催化氧化剂或缩合实验试剂,从发祥地可以减少废品物;食用甲醇氨做为氮源,应对水解反應副反應。
过程中增强:炎热高电压状况小幅快速不起作用,将需时从数天缩小至多分钟级。
平安设定:软件封闭,无气相色谱仪停留,温暖与压力值设定精确度,很适于包含有风险采血管或压力因素的不良反应。
可以调小:顺利通过“数增调小”稳定检测实验室室与产生必备条件保持一致,不要间接性调小的传质热传导问题,改变低危险 占比化产生。

该研究探讨阐述了陆续流技術与贝叶斯智能化简化相配合在流程的开发中的前景,为最快、深绿的酰胺合成图片带来了了新工艺,也为所含敏感度官能团底物的有效、安全转成开拓了了新工作思路。

沈氏节能微连续流撬装系统

要完全该类有效率、平衡且可增加的接连流制作生产工艺,所需专业科技的想法器结构设计与系统软件智慧家居控制能力素质。沈氏自动化主打的微智源,在公厘级微化学轻工业接连流EPC方面占有多种多样经历,若为顾客展示从实验操作室制作生产工艺到轻现代化重工业顺畅增加的全具体步骤科技能够,注力医药公司、农药杀虫剂、化学轻工业等行业中达到接连化与智慧化上升。
参考文献:React. Chem. Eng, 2025, *10*, 1887–1896
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